近日，中国科学院南海海洋研究所王晓雪研究员团队在融合型七型毒素-抗毒素系统的多重调控机制研究中取得突破性进展，相关研究成果以“Dual Regulation of HEPN RNase in Fused MNT-HEPN Toxin-Antitoxin Systems via Protein OligoAMPylation and Oligomerization”为题发表在国际权威期刊 《Nucleic Acids Research》上。副研究员姚建云和在站博士后陈喆为共同第一作者，研究员王晓雪为通讯作者。 

毒素-抗毒素（toxin-antitoxin, TA）系统广泛存在于细菌等原核生物中，在微生物适应不同环境条件中发挥重要功能。七型TA系统是由王晓雪团队首次在国际上报道的一类新型TA类型（Yao et al., 2020, Nucleic Acids Research），其核心特征是抗毒素通过酶促反应对毒素进行翻译后修饰。然而，除经典的双顺反子结构外，原核生物基因组中还普遍存在一类特殊的融合型TA系统-MNT抗毒素结构域与HEPN毒素结构域融合在同一条多肽链中。但融合型TA系统的调控机制始终是领域内的未解之谜：融合型系统中MNT与HEPN以1:1的比例存在，它如何实现毒素的精准沉默？又如何在环境压力条件下快速释放毒素活性？

针对上述科学问题，研究团队以海洋希瓦氏菌为研究对象，通过生物信息学、生物化学、结构生物学等多种实验方法，首次鉴定出一类全新的融合型七型TA系统FhepTA (Fused HepT-MntA Toxin-Antitoxin)，并通过体内与体外实验解析了其毒素结构域的多重“沉默-激活”机制。研究发现，FhepTA通过三重精密调控机制实现毒素的智能开关功能：第一重，MNT结构域通过分子内自催化反应，利用ATP为底物对HEPN结构域进行三腺苷酸化修饰，给毒素贴上“失活标签”。第二重，MNT结构域通过空间位阻效应，直接阻断HEPN结构域的二聚化，从根源上扼杀其RNase活性；这是比腺苷酸化修饰更基础、更核心的沉默机制。第三重，HEPN结构域通过独有的半胱氨酸残基形成氧化还原敏感的二硫键，根据胞内氧化还原状态灵活调控毒素活性（图1）。FhepTA在正常生理条件下被完全沉默；而在低ATP的还原条件下，MNT结构域被Lon蛋白酶逐步降解，从而精准释放毒素HEPN活性，发挥RNA水平的代谢调控。

图1 融合型FhepTA与经典HepT/MntA Ⅶ型TA系统中毒素活性调控模式图。

毒素结构域HEPN是一种RNA内切酶（同样能够水解真核生物RNA），其与抗毒素结构域之间存在的柔性linker区为其改造提供了可能性。我们发现将该linker区替换为真核病毒蛋白酶识别的序列后，将该蛋白导入真核细胞可实现毒素结构域在感染细胞内的定向激活，从而起到靶向清除感染细胞的作用（已授权专利）。此外，HEPN毒素结构域精密的调控模式也为其开发为RNA分析及检测工具提供了全新的理论基础。

上述研究得到了国家重大研究计划项目、自然科学基金青年项目、国家重点研发计划等项目的支持。

论文信息：Yao, J.^#, Chen, Z.^#, Zhen, X., Zhang, P., Chen, R., Fei, X., Liu, C., Liu, X. and Wang, X.* (2026) Dual regulation of HEPN RNase in fused MNT-HEPN toxin-antitoxin systems via protein OligoAMPylation and oligomerization. Nucleic Acids Res., 54. gkag228

原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag228