近日，中国科学院南海海洋研究所刘永宏/周雪峰团队和南方医科大学唐斓团队合作在海洋来源抗急性肾损伤药物先导物的发现和成药性研究领域取得重要进展。合作团队从海绵共附生真菌中发现了一系列新颖的拟盘菲酮类天然产物，阐明其作为抗急性肾损伤药物先导物的作用靶标和药理机制，并完成初步成药性评价，相关成果发表在药学领域国际权威期刊《药学学报B》（Acta Pharmaceutica Sinica B）和《欧洲药物化学杂志》（European Journal of Medicinal Chemistry）上。

急性肾损伤（AKI）目前国内外尚无获批的特异性治疗药物，临床以支持治疗与肾脏替代疗法为主，亟待开发具有全新作用机制的创新药物。团队从海绵共附生真菌中定向分离鉴定了37个拟盘菲酮类（Pestaphilones）天然产物（含27个新化合物），并以结构特征和生源途径为依据将其定义为嗜氮酮（Azaphilones）新亚类（图1）。团队构建了适合天然产物的抗AKI高内涵活性筛选平台，从自主构建的嗜氮酮天然产物库中筛选发现了两个拟盘菲酮类抗AKI先导分子 PPA和PPU，并系统阐明了构效关系。结合体内外系列实验，证实了PPU作为PPARδ激动剂，通过调控活性氧水平，对缺血性AKI发挥显著治疗作用（图2）。成果以“Discovery of a novel anti-ischemic acute kidney injury candidate from pestaphilones, a new subtype of azaphilones derived from marine fungus”为题发表在European Journal of Medicinal Chemistry上，南海海洋所博士生佘江链（现为南方医科大学博士后）为第一作者，周雪峰研究员、唐斓教授和刘永宏研究员为共同通讯作者。

图1. 海绵共附生真菌来源拟盘菲酮类天然产物

图2. PPU作为PPARδ激动剂，通过调控活性氧缓解缺血性急性肾损伤

团队通过化学蛋白质组学等技术，结合临床大数据分析，发现拟盘菲酮PPA抗AKI的主要靶标为LXRα，并阐明了以共价结合的方式作用于新位点R305残基。进一步机制研究发现，PPA通过激活LXRα介导的铜转运通路SLC31A1-CCS-SOD1调控铜稳态，从而减轻AKI的氧化损伤和线粒体稳态失衡（图3）。成药性评价显示拟盘菲酮PPA和PPU均具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度分别是43.9%和47.6%，具备较好的新药研发前景。成果以“Targeting LXRα-R305 covalent activation for renal copper homeostasis restoration by natural pestaphilone A as an anti-AKI candidate”为题发表在Acta Pharmaceutica Sinica B上，佘江链博士为第一作者，周雪峰研究员和南方医科大学药学院唐斓教授、徐伟教授为本文共同通讯作者。

图3. PPA通过共价靶向LXRα的Arg305残基，激活LXRα–SLC31A1轴发挥抗急性肾损伤药效

在刚落下帷幕的第三届粤港澳大湾区博士博士后创新创业大赛中，由唐斓教授和周雪峰研究员共同指导的、南方医科大学（顾倓玮、张茜）和中国科学院南海海洋研究所（佘江链、陈仪）多名博士生博士后组建的“瀚海寻珍、弘药济世”团队，依托本海洋创新候选药物研发成果，从海内外3800多个项目团队中脱颖而出，历经初赛、复赛、决赛层层角逐，斩获创新赛金奖！

本成果基于海洋天然产物发掘、化学生物学靶标鉴定、药理成药性评价的交叉研究，从海洋真菌资源中发现新颖拟盘菲酮类先导物，阐明靶向激活 PPARδ 和 LXRα-R305介导的铜稳态两条抗AKI机制，为临床未满足需求的 AKI治疗提供药物先导物，也为海洋药用微生物资源向肾病创新药物转化提供可借鉴的研究范式。本研究获得了西南及北部湾区综合科学考察第一期工作任务、国家自然科学基金和广东省自然科学基金重点项目等资助。

论文信息：

(1) She J^#, Cai J^#, Wei C^#, He X^#, Qiu R, Qi X, Li X, Gu T, Zhang X, Zeng Z, Chen X, Tian Y, Xu W, Liu Y*, Zhou X*, Tang L*. Discovery of a novel anti-ischemic acute kidney injury candidate from pestaphilones, a new subtype of azaphilones derived from marine fungus. Eur J Med Chem. 2026; 319:119234.

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2026.119234

(2) She J^#, Jiang H^#, Gu T^#, Chen Y ^#, Cai J, Wei C, Zhang X, Tian L, Lan W, Qi X, Wu F, Zhang H, Tian Y, Liu Y, Xu W*, Tang L *, Zhou X*. Targeting LXRα-R305 covalent activation for renal copper homeostasis restoration by natural pestaphilone A as an anti-AKI candidate. Acta Pharm Sin B. 2026; DOI 10.1016/j.apsb.2026.10.022

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2026.10.022